Die Standardchemotherapie für pädiatrische niedriggradige Gliome ist oft nur begrenzt wirksam und mit belastenden Nebenwirkungen verbunden. Neue zielgerichtete Medikamente könnten den Krebs aufgrund von bestimmten genetischen Veränderungen gezielt angreifen und so eine wirksamere sowie besser verträgliche Behandlung ermöglichen. Das Ziel der FIREFLY-2-Studie ist es, das gegen Veränderungen im RAF-Gen gerichtete Medikament Tovorafenib – das in Deutschland noch nicht zugelassen ist – auf Wirksamkeit und Sicherheit zu überprüfen. An der Studie können Kinder und Jugendliche unter 25 Jahren mit niedriggradigem Gliom teilnehmen, sofern bei ihnen eine aktivierende RAF-Mutation festgestellt wurde und eine systemische Erstlinientherapie erforderlich ist.

Gliome sind Tumoren des Gehirns oder Rückenmarks (ZNS-Tumoren), die aus den Stützzellen des Nervensystems (Gliazellen) entstehen und je nach Art langsam oder aggressiv wachsen können. Gliome werden durch die Weltgesundheitsorganisation (WHO) in vier Schweregrade eingeteilt. Diese lassen sich zusammenfassen in niedriggradige (Grad 1 und 2) und hochgradige (Grad 3 und 4) Gliome. Niedriggradige Gliome haben im Allgemeinen eine bessere Prognose, da sie langsamer wachsen. Trotzdem ist ihr Wachstum unvorhersehbar und der Krankheitsverlauf kann lebensbedrohlich sein. Zu den häufigsten niedriggradigen Gliomen bei Kindern gehören pilozystische Astrozytome (Grad 1), glioneurale Tumoren (Grad 1) und diffuse Astrozytome (Grad 2), die sich in Zellzusammensetzung, Wachstumsmuster und Abgrenzung zum umliegenden Gewebe unterscheiden. Die Diagnose kann oft durch Bildgebung des Kopfes mittels Magnetresonanztomographie (MRT) gestellt werden, wird aber durch eine zusätzliche Biopsie (Entnahme einer Gewebeprobe) gesichert. Dabei werden molekulare Biomarker, also spezielle genetische Veränderungen, untersucht, um den Tumor genauer einzuordnen und mögliche Therapieoptionen zu bestimmen. Mögliche genetische Veränderungen können beispielsweise im RAF-Gen auftreten. Eine aktivierende RAF-Veränderung führt dazu, dass das RAF-Protein ständig aktiv ist. Da es das Zellwachstum steuert, kann es, wenn es dauerhaft „eingeschaltet“ bleibt, zu einem unkontrollierten Wachstum von Tumorzellen führen. Die Standardbehandlung für solche niedriggradige Gliome mit aktivierender RAF-Mutation ist zunächst eine vollständige operative Entfernung des Tumors. Bei Patient*innen, bei denen das nicht möglich ist, weil sich der Tumor in schwer zugänglichen oder empfindlichen Bereichen des Gehirns oder Rückenmarks befindet, wird als Erstlinienbehandlung häufig eine systemische Chemotherapie verwendet, um das Tumorwachstum zu bremsen. Dabei kommen herkömmliche Chemotherapien wie Vincristin (VCR) und Carboplatin oder Vinblastin (VBL) zum Einsatz. Zielgerichtete Medikamente, die speziell auf RAF-Veränderungen abzielen, sind bereits für andere Krebserkrankungen zugelassen, jedoch für diese nierdriggradigen Gliome nicht. Tovorafenib ist ein neues Medikament, das direkt in den veränderten Signalweg eingreift und das dauerhaft aktive RAF-Protein blockieren soll, um das Tumorwachstum zu verlangsamen oder zu stoppen. Bisher ist es in Deutschland außerhalb von Studien aber noch nicht zugelassen. Das Ziel der Studie ist es, das neue Medikament Tovorafenib auf Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zur aktuellen Standardbehandlung zu überprüfen. Dafür werden Patient*innen zufällig (randomisiert) in zwei Gruppen aufgeteilt. In der experimentellen Gruppe erhalten die Teilnehmenden das Studienmedikament Tovorafenib. Die Gabe erfolgt alle 28 Tage über einen venösen Zugang, solange die Behandlung wirkt und gut vertragen wird. Diese Behandlung ist in Deutschland bisher nicht zugelassen und experimentell. In der Kontrollgruppe erhalten die Patient*innen eine der vier zugelassenen Standardchemotherapieoptionen. In diesem Arm wählen die behandelnden Ärzt*innen eine der vier zugelassenen Optionen aus (Vincristin/Carboplatin nach COG-V/E oder SIOPe-Protokoll, Vinblastin (VBL) oder Carboplatin mono). Die Chemotherapie wird je nach Protokoll über einen festen Zeitraum bis zum Therapieende fortgeführt oder bei Fortschreiten der Krankheit oder starken Nebenwirkungen abgebrochen. Die Zuteilung ist offen, Behandler*innen und Patient*innen wissen, in welchem Studienteil sie sich befinden und welche Behandlung durchgeführt wird. Die Beobachtung im Rahmen der Studie erfolgt für bis zu 5 Jahre. An der Studie können Patient*innen unter 25 Jahren mit einem niedriggradigen Gliom und nachgewiesener aktivierender RAF-Veränderung teilnehmen, die eine systemische Erstbehandlung benötigen. Ausgeschlossen sind Patient*innen mit bestimmten anderen Tumorarten wie Schwannome oder speziellen Gliome sowie mit zusätzlichen genetischen Veränderungen wie IDH- oder Histon H3-Mutationen. Bei einer bereits erfolgten Krebsbehandlung im Sinne einer Chemotherapie, Bestrahlung oder zielgerichtete Therapie ist eine Teilnahme an der Studie nicht möglich. Fakten: 1. Welche Erkrankung: niedriggradiges Gliom 2. Krebsmerkmale: Indikation für systemische Therapie in Erstlinienbehandlung, aktivierende RAF-Mutation 3. Was untersucht die Studie: Vergleich von Tovorafenib und Standardbehandlung 4. Ziel der Studie: Vergleich von Tovorafenib und Standardbehandlung auf Wirksamkeit und Sicherheit 5. Wie lange dauert die Studie: circa 5 Jahre 6. Studienmerkmale: Phase-3-Studie, randomisiert, nicht verblindet (offen)