Trotz medizinischer Fortschritte stellt die Behandlung von Magenkrebs eine Herausforderung dar, da die Erkrankung oft erst in einem fortgeschrittenen Stadium erkannt wird. Die Grundlage moderner personalisierter Krebsbehandlung sind die sogenannten zielgerichteten Therapien, die speziell auf bestimmte biologische Merkmale (unter anderem auf den HER2-Rezeptor und das PD-L1-Protein) von Krebszellen abzielen. Das Ziel der ARTEMIDE-Gastric01-Studie ist es, die zielgerichtete Immuntherapie Rilvegostomig und Trastuzumab Deruxtecan in Kombination mit dem Chemotherapeutikum Fluoropyrimidin und der aktuellen Standardtherapie (Trastuzumab, Chemotherapie und Pembrolizumab) hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit zu vergleichen. Teilnehmen können Frauen und Männer ab 18 Jahren mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Magen- oder Adenokarzinom des Übergangs zwischen Magen und Speiseröhre (GEJ), deren Tumore nach mikroskopischem Befund sowohl HER2- als auch PD-L1-positiv sind und nicht operiert werden können.

Magenkrebs gehört zu den häufigeren Krebsarten des Verdauungssystems und entsteht meist aus Drüsenzellen der Magenschleimhaut. Die Entstehung von Magenkrebs ist ein komplexer Prozess, der durch ein Zusammenspiel verschiedener Risikofaktoren beeinflusst wird. Eine der wichtigsten Ursachen ist eine chronische Infektion mit dem Bakterium Helicobacter pylori, das die Magenschleimhaut über viele Jahre hinweg schädigen kann und zu dauerhaften Entzündungen führt. Weitere Risikofaktoren sind Rauchen, übermäßiger Alkoholkonsum und bestimmte Vorerkrankungen wie z. B. Magengeschwüre. In einigen Fällen liegt auch eine familiäre oder genetische Vorbelastung vor. In der Regel entwickelt sich Magenkrebs über viele Jahre hinweg schrittweise aus zunächst gutartigen Schleimhautveränderungen. Besonders aggressive Formen, wie HER2-positive Tumore, benötigen eine gezielte Behandlung. HER2 ist ein Rezeptor auf der Oberfläche von Tumorzellen, der eine wichtige Rolle beim Zellwachstum und der Zellteilung spielt. Eine Überexpression von HER2, also eine erhöhte Anzahl des Rezeptors auf den Krebszellen, führt so zu einem schnelleren Tumorwachstum. Die aktuelle Standardtherapie für fortgeschrittene HER2-positive Magenkarzinome kombiniert eine Chemotherapie mit Trastuzumab (ein HER2-Antikörper) und häufig auch mit dem Immuncheckpoint-Inhibitor Pembrolizumab, wenn zusätzlich das Protein PD-L1 auf den Krebszellen vorhanden ist. Die Prognose bleibt allerdings weiter ungünstig, da viele Patient*innen nicht dauerhaft auf die Therapie ansprechen oder Resistenzen entwickeln können. Die experimentelle Kombination in der ARTEMIDE-Gastric01-Studie versucht, eine wirksamere Behandlung zu etablieren, weil sie gleich mehrere moderne gezielte und immuntherapeutische Therapieprinzipien miteinander verbindet. Rilvegostomig ist ein neuartiger, sogenannter bispezifischer Antikörper, der zur Behandlung von Krebs eingesetzt wird. Er wirkt, indem er zwei verschiedene Checkpoint-Proteine (TIGIT und PD-1) blockiert, die von Krebszellen genutzt werden, um sich vor dem Immunsystem zu verstecken. Durch die Blockade dieser Proteine wird die körpereigene Immunantwort gegen die Krebszellen verstärkt und das Tumorwachstum kontrolliert. Trastuzumab Deruxtecan ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, d. h. es ist ein Medikament, das sowohl einen Antikörper (Trastuzumab) als auch eine Chemotherapie (Deruxtecan) kombiniert, um Krebszellen gezielt zu bekämpfen. Wenn der Antikörper die Krebszellen an ihrem Oberflächenrezeptor HER2 erkennt, wird der gekoppelte Chemotherapiewirkstoff von den Krebszellen aufgenommen und zerstört diese von innen. Zudem werden Fluoropyrimidine (Capecitabin oder 5-FU) eingesetzt. Diese sind eine Gruppe von Krebsmedikamenten, die zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt werden. Der Hauptwirkmechanismus von Fluoropyrimidinen ist die Hemmung des Enzyms Thymidylat-Synthase (TYMS). Dies führt zu einer Störung der Bildung von Erbgut (DNA) und Proteinen (RNA) und hemmt so das Wachstum von Krebszellen. Darüber hinaus können Fluoropyrimidine auch über andere Mechanismen wirken, wie z. B. den Einbau von Bausteinen in das Erbgut der Krebszellen, die zu deren Zerstörung führen. Diese Kombination könnte besonders effektiv sein, da sie sowohl das Immunsystem aktiviert als auch HER2-gerichtet und chemotherapeutisch gegen den Tumor wirkt. Ziel der ARTEMIDE-Gastric01-Studie ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit der neuen Kombination aus Rilvegostomig, Trastuzumab und einer Chemotherapie mit Fluoropyrimidinen (Capecitabin oder 5-FU) zu untersuchen. Dafür werden die Patient*innen nach dem Zufallsprinzip (randomisiert) in drei Gruppen aufgeteilt: Arm A erhält Rilvegostomig + Trastuzumab Deruxtecan + Chemotherapie, Arm B erhält die Standardbehandlung mit Pembrolizumab + Trastuzumab + Chemotherapie, und Arm C erhält Rilvegostomig + Trastuzumab + Chemotherapie. Die Chemotherapie bei Arm B und C besteht entweder aus 5-FU (Fluorouracil) plus Cisplatin oder CAPOX (Capecitabin plus Oxaliplatin). Die Studie zielt darauf ab, herauszufinden, ob die neue Kombination das Fortschreiten von HER2-positivem Magenkrebs besser aufhalten und das Überleben der Patient*innen verlängern kann als die derzeitige Standardbehandlung. Der primäre Endpunkt der Studie ist das progressionsfreie Überleben (PFS), also die Zeitspanne vom Studienbeginn bis zum ersten Auftreten eines Progresses (Fortschreiten der Erkrankung), eines Rezidivs (Wiederauftreten der Erkrankung) oder des Todes durch jede beliebige Ursache. Teilnehmen können erwachsene Frauen und Männer mit mikroskopisch bestätigtem HER2-positivem und PD-L1-positivem Magenkarzinom oder Adenokarzinom des Übergangs zwischen Magen und Speiseröhre (GEJ). Der Tumor muss sich im fortgeschrittenen Stadium befinden oder bereits Tumorabsiedlungen (Metastasen) gebildet haben und nicht operierbar sein. Eine Therapie darf noch nicht erfolgt sein. Fakten: 1. Welche Erkrankung: Magenkrebs (Magenkarzinom oder Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs, GEJ) 2. Krebs-Merkmale: unbehandelt, HER2- und PD-L1-positiv, metastasiert oder lokal fortgeschritten, nicht operabel 3. Was untersucht die Studie: Kombination neuer zielgerichteter/immuntherapeutischer Medikamente mit Chemotherapie 4. Ziel der Studie: Verzögerung des Fortschreitens der Krankheit und Verlängerung des Überlebens 5. Wie lange dauert die Studie: Gesamtdauer ca. 6 Jahre, mit regelmäßigen Untersuchungen über mehrere Monate 6. Studienmerkmale: Phase-3-Studie, drei Studienarme, randomisiert, interventionell, einfach verblindet (Sponsor-blind)